La costruzione, eseguita per volontà della Duchessa Maria Luigia dove una volta si trovava il monastero di Sant'Alessandro, iniziò nel 1821 su progetto di Nicola Bettoli e costò 1.190.664 lire. Ereditò il ruolo del Teatro Ducale, situato all'interno del Palazzo di Riserva.

Il 16 maggio 1829, con l’opera lirica Zaira di Vincenzo Bellini, in presenza della Duchessa si aprì per la prima volta lo splendido sipario dipinto da Giovanni Battista Borghesi (un Trionfo della Sapienza, allegorica rappresentazione del governo di Maria Luigia, la cui figura appare nella centrale figura di Minerva).

La prima stagione continuò in seguito con le opere "Mosè e Faraone", "La morte di Semiramide" e "Il barbiere di Siviglia" di Gioachino Rossini. Il Regio di Parma, culla del melodramma italiano, è considerato il più importante dei teatri italiani classificati "di tradizione" ed il suo pubblico è riconosciuto tra i più competenti ma anche tra i più appassionati ed esigenti. Per garantirsi l'acquisto di un abbonamento i melomani parmigiani, sfidando il freddo e i disagi, ogni anno attendono l'apertura delle vendite sostando ininterrottamente giorno e notte, per quasi una settimana, davanti alla biglietteria del Regio, sotto il portico sostenuto dalle dieci possenti colonne ioniche della facciata.