Atto I
«Un vasto piazzale presso la porta di Parigi, ad Amiens»

Nei pressi di un'osteria, studenti, borghesi e ragazze scherzano sui temi dell'amore e della giovinezza. Uno degli studenti, Renato Des Grieux, vanta la propria indifferenza verso l'amore.
Giunge una carrozza, dalla quale scendono Manon Lescaut, una ragazza destinata alla vita monastica, e il fratello, indicato con il solo cognome: Lescaut. Quando Des Grieux vede Manon, è amore a prima vista. Non appena la ragazza rimane sola, le si avvicina e, al ritorno del fratello di lei, riesce a strapparle un nuovo appuntamento.
Nel frattempo Lescaut architetta il rapimento della sorella per conto del ricco banchiere Geronte di Ravoir. In tal modo lei diventerà l'amante del banchiere e lui ne condividerà la vita lussuosa. Ma uno degli studenti, Edmondo, ascolta il dialogo, informa l'amico Des Grieux e organizza una contromossa: sarà Renato a rapire Manon, battendo sul tempo il vecchio Geronte. A fatica Des Grieux riesce a convincere Manon a fuggire con lui e, mentre gli studenti salutano la partenza in carrozza dei due innamorati, Geronte medita vendetta. Lescaut, d'altronde, si dice certo che la sorella non sopporterà a lungo una vita modesta.

Atto II
«A Parigi»

Siamo nel salotto della casa di Geronte. Come volevasi dimostrare, l'idillio è durato poco e Manon ha raggiunto il fratello per diventare la mantenuta del banchiere. La vediamo allo specchio, mentre si prepara per un ricevimento, durante il quale dovrà esibirsi nel ballo e nel canto. Senonché la ragazza comincia ad annoiarsi e a provare nostalgia per Des Grieux, tanto che il fratello, per evitare la situazione precipiti, decide di chiamare di nascosto Des Grieux a palazzo.
Il ricevimento è terminato, Manon è sola. Nella sua camera irrompe Des Grieux e, con lui, la passione di un tempo. Il ragazzo naturalmente è furibondo, ma, forte del suo fascino, Manon trova facilmente le parole per ammansirlo. Peccato che nel bel mezzo di un lungo abbraccio arrivi Geronte, che senza troppo scomporsi, anche di fronte all'ironia della ragazza che gli ricorda la differenza d'età, si accomiata con un sibillino «arrivederci... e presto!».
Manon non si rende conto del pericolo. Des Grieux la supplica di fuggire immediatamente, ma persino quando il fratello, precipitatosi a palazzo, la avverte che Geronte l'ha denunciata, Manon non sa decidersi a lasciare tutte quelle ricchezze. Proprio mentre tenta di recuperare un pò di gioielli qua e là per la stanza, entrano le guardie e la arrestano come ladra e adultera.

Atto III
«Le Havre. Piazzale presso il porto.»

È notte. Manon è rinchiusa con altre cortigiane nella prigione di Le Havre, in attesa di essere imbarcata all'alba su una nave diretta verso gli Stati Uniti. Lescaut organizza una fuga per evitare la deportazione, ma il piano fallisce e, quando il sergente degli arcieri inizia l'appello delle deportate, a Des Grieux non rimane che una possibilità: supplicare il comandante della nave affinché accetti di imbarcarlo insieme a lei. Le sue parole e le sue lacrime commuovono il comandante e i due innamorati partono per l'ennesimo viaggio.

Atto IV
«In America. Una landa interminata sui confini di New Orleans.»

Sotto il sole rovente del deserto di New Orleans, Manon e Des Grieux vagano senza meta, stremati dalla fatica. Ancora una volta, l'imprudenza della ragazza li ha costretti alla fuga, ma sarà l'ultima. Manon è stanca, cade al suolo, incapace di proseguire. Non c'è acqua. L'orizzonte non rivela ombra di vita. Il suo amante fedele non può fare più nulla, se non gridare la sua disperazione e ascoltare le sue ultime parole; la bella e voluttuosa Manon muore fra le sue braccia, sorridendogli amorosamente per l'ultima volta.